乳腺癌患者使用他莫昔芬无效?检测CYP2D6或可预知疗效

时间:2018-03-12 14:50:15 作者:360健康官方号 阅读: 8233 点赞: 90 分享: 44

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乳腺癌是全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。在所有的乳腺癌患者中,约有60%-70%是激素受体阳性肿瘤。

所以辅助内分泌治疗是这部分患者十分重要的治疗手段,5年他莫昔芬治疗能够显著改善患者的无病生存期和总生存期。不过在使用他莫昔芬的过程中,人们发现,只有一份人使用他莫昔芬有效,这是不是由于基因的问题呢?

曾有两个非常大的临床试验(ATAC临床试验和乳腺国际组织的1-98临床试验)结果认为CYP2D6基因型和他莫昔芬疗效之间没有联系。因此,很长一段时间里,临床都不推荐进行基因检测。

但是近年来,不断深入的研究开始推翻这个观点。首先我们来了解一下他莫昔芬的作用机制。

1.他莫昔芬疗法仅对部分患者有效,为什么?

他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体,从而抑制乳腺癌细胞的增殖。他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用,它的活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。

其中,由于吲哚昔芬的血浆浓度是4-羟他莫昔芬的5-10倍,这就意味着吲哚昔芬的药理作用更重要。

CYP2D6作为吲哚昔芬代谢的关键酶,研究显示, CYP2D6基因存在多态性,不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同,产生的活性代谢产物吲哚昔芬的浓度也不同。

理论上来讲,携带弱代谢基因的患者产生的吲哚昔芬浓度低,也就意味着他莫昔芬的治疗效果不好。换句话说,只要我们对CYP2D6进行基因检测,就可以预测他莫昔芬的有效性。

2.基因检测,或许可以预测他莫昔芬疗效

言归正传,人们认为不应该进行基因检测的原因是基于ATAC临床试验和乳腺国际组织的1-98临床试验。但越来越多的研究显示出了相反的结果。

首先,这两个研究纳入的都是绝经后的女性,不能推广到绝经前和晚期疾病的女性。

其次,这两个研究使用的是肿瘤组织而不是健康组织,使用肿瘤组织获得的DNA会掩盖患者真实的CYP2D6基因型。梅奥诊所的研究人员从恶性组织、非恶性组织和脸颊分别提取样本,结果显示非恶性组织和脸颊的CYP2D6基因型完全一致,而使用恶性组织时,20%的CYP2D6基因型被错误分类。

额,到头来还是没有搞清楚CYP2D6基因型是否可以预测他莫昔芬的疗效。不过对这一争议性的问题,研究还在继续。

2018年2月3日,《International Journal of Cancer》发表的一项文章验证了中国汉族人群乳腺癌患者接受他莫昔芬辅助内分泌治疗结局与CYP2D6基因型之间的相关性。

该研究纳入了1991年6月~2014年共325例接受他莫昔芬5年辅助治疗的早期原发性浸润性激素受体阳性乳腺癌术后患者,分析各单核苷酸多态性基因型与无病生存和临床病理学特征的相关性。

结果显示,携带CYP2D6*10基因型杂合子的5年无病生存率显著降低,而携带CYP2D6*10变异型可为无病生存的显著预后指标。

另一篇发表在《Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 》上的文章则研究了P450最常见的4种基因型与乳腺癌的关系。结果显示,CYP2多态性似乎与乳腺癌有关, CYP2D6*4、CYP2D6*10和CYP2C19*2 基因型与乳腺癌有关(P<0.05),CYP3A5*3基因型与乳腺癌无关。这也就意味着CYP2D6可能影响他莫昔芬的疗效。

梅奥的肿瘤学专家说,如果CYP2D6与他莫昔芬疗效之间的关系是明确的,那么全球超过50万的女性使用他莫昔芬疗效不佳。

很多实验室已经检测出了CYP2D6的等位基因变异,但是对于是否需要进行CYP2D6基因检测,还需要大型的确认性研究,毕竟预测生物标志物是一个极其复杂的过程。

[1]Lan B, Ma F, Zhai X, et al. The relationship between the CYP2D6 polymorphisms and tamoxifen efficacy in adjuvant endocrine therapy of breast cancer patients in Chinese Han population[J]. International Journal of Cancer, 2018.

[2]Thota K 1, Prasad K , Basaveswara Rao MV . Asian Pac J Cancer Prev. 2018 Feb 26;19(2):343-350.

[3] https://www.medicalnewstoday.com/releases/286786.php

本文来源于360健康之微信公众360癌友之家:传递最新肿瘤资讯,传播权威抗癌科普

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